杀菌剂和农药生产
Sapec作物保护，葡萄牙
农业应用有助于在多种人类细菌感染中产生耐药性，每年杀死23,000-100,000美国人，随着抗生素数量的增加 在国外申请， 700,000人份 全世界。
现在一个 真菌 种类， 念珠菌， 具有 发达 多药 抵抗性 并且正在迅速蔓延到全球的人口中（见图）。 CDC报告的90％ C. auris 感染对抗一种抗真菌药物的抗性和30％对两种或更多的抗性。
各国的C.auris案件。 来自CDC（2019）
疾病预防控制中心报告的临床病例为2月28，2019：美国州。 来自CDC（2019）。
C. auris， a 酵母， 以惊人的方式杀死医院，诊所和养老院的免疫功能低下的患者，在一个月内患有血液感染的人数达到40-60％。
在感染者和死者的房间里，真菌似乎对几乎所有根除的尝试都不妥协。 真菌可以 生存 甚至是雾化过氧化氢的地板到天花板喷雾。
抗药性真菌如何困扰现代医院，并危害多年前无菌空间无效的150？
越来越明显的是 C. auris对许多其他真菌物种的抵抗力，可追溯到工业化农业大规模应用杀菌剂。 这些化学物质接近抗真菌药物的分子结构。
跨作物- 小麦，香蕉，大麦，苹果等等 - 杀菌剂选择耐药菌株，这些菌株可以进入医院，在那里它们也能对患者服用的药物产生抗药性。
酵母抗性的路径
Matthew Fisher及其同事最近 机密 全部六大类杀菌剂 很少用 在2007之前的美国中西部。
唑 和 吗啉 目标 麦角甾醇生物合成途径 它产生真菌细胞的质膜。 该 苯并咪唑 干扰真菌 细胞骨架， 防止细胞组装 微管。 甲氧基丙烯酸酯类 和 琥珀酸脱氢酶抑制剂 采取更多的生理途径，抑制 电子传递链 线粒体呼吸。 该 苯氨基嘧啶 似乎靶向线粒体信号传导途径。
念珠菌 具有 进化 抵抗一套唑类抗真菌药，包括 氟康唑， 对其他唑类具有不同的易感性， 两性霉素B， 和 棘白菌素。 唑类，用于 都 作物保护和医疗环境 广谱杀菌剂， 摧毁各种各样的真菌而不是针对特定类型。
真菌和杀真菌剂如何在田间相互发现？
C. auris， 作为疾病预防控制中心的汤姆·希勒（Tom Chiller），他可能长期独自流传数千年 hypothesizes， 首先在70东京医院的2009岁日本女性耳道中分离出人类（尽管随后是1996分离株） 确定）。 后来的分离发现酵母能够进行血流感染。
为了确定感染源，一个国际团队 测序 从巴基斯坦，印度，南非和委内瑞拉的医院收集的抗性分离株2012-2015。
与预期相反，该团队发现了分歧 氨基酸替代品与其中的唑类抗药性有关 ERG11 单核苷酸多态性- 一个 几个 这样的SNP跨越四个地理区域。 它们不是同一株，表明每种抗性表型都是独立出现的。
换句话说，菌株 隔离的距离 彼此之间的独特解决方案是它们所暴露的杀菌剂。
这可能表明分子适应不同的暴露。 但它也可能表明，为了应对野外杀菌剂的广泛接触，每种菌株 进化 它自己独特的解决方案。
即使真菌没有 水平转移 它们的基因以病毒和细菌感染的速度，患者和真菌的迁移（后者通过 农业贸易， 可以帮助增加在任何一个地方流行的杀真菌抗性的多样性。
第二支球队 确定 在英国相对有限的范围内，不同国际起源的多种基因型。 第三个团队，如附近的地图所示， 确定 美国案例中的类似组合。
但除了与旅行有关的案件外，所有案件是否源自国外的毒株还不清楚。 如果没有国内农业工人的真菌负荷基线，内源性来源仍然存在。
美国念珠菌分枝的分布。 （A）来自哥伦比亚，印度，日本，巴基斯坦，韩国，南非，委内瑞拉和美国临床病例的标记分离株的最大简约系统发育树。 （B）分支的美国临床病例的频率。 （C）引入的进化枝的系统地理学。 实线表示与已知在国外接受过医疗保健的患者相关的介绍。 改编自Chow等人。 （2018）。
为了增加复杂性，还出现了出现阻力的多种机制。
Dominique Sanglard 总结 三：真菌细胞中药物浓度的降低，药物靶标的改变以及抑制药物毒性的补偿机制。 在这些之上，这三者可以通过各种遗传事件来达到。 与SNP一起插入真菌基因组，缺失和结构变化，包括基因或染色体复制事件。
一项研究 发现 51基因 与a的敏感性有关 镰刀菌 枯萎了 丙环唑， 只有一类三唑类杀菌剂。
通往这种抵抗的道路可能是复杂的，不仅仅是直接从抗真菌的下面发展而来。
在2015，研究人员 发现 该 C. auris 基因组宿主的几个基因 ATP结合盒转运蛋白家族， 主要促进者超家族（MFS）。 MFS在细胞膜上运输多种底物并且已被证明是有效的 部署 广泛的药物类别。 它允许 C. auris 在抗真菌药物的冲击下生存。
团队发现那个 C. auris 基因组还编码了一系列促进真菌毒力的基因家族。 C. auris 适应性地形成 生物膜 通过高密度细胞支持抗真菌抗性，存在 固醇 生物膜细胞，有效的养分使用和生长。
其他真菌，其他危险
念珠菌 几乎不是唯一一种致力于多药耐药性的致命真菌。 附近的地图显示了植物和人类抗性重叠的多个物种。
一种真菌， 烟曲霉，可以提供条件预览 C. auris的 轨迹现在和未来。
唑类抗真菌药伊曲康唑，伏立康唑和泊沙康唑长期以来一直用于治疗 肺曲霉病 引起的感染 A. fumigatus。 真菌导致大约 200,000死亡 每年，在过去十年中迅速发展出对抗真菌药物的抵抗力。
植物（蓝色）和人类（红色）对唑类杀真菌剂的抗性的同行评审报告的数量为病原体烟曲霉，白色念珠菌，C.auris，光滑念珠菌，Cryptococcus gattii和新型隐球菌。 来自Fisher（2018）。
研究比较长期唑类使用者和刚刚开始服用该药的患者已表明耐药 A. fumigatus 在两组中都很普遍，这表明有抵抗力 进化于农业 而不是医疗设置。
研究人员有 发现 生物地理证据表明多种三唑抗性 A. fumigatus 临床和环境设施中的菌株具有显着的重叠。 在图附近，耐药 A. fumigatus在现场（绿色）和临床试验（红色）中共同发现，展示了它们在欧洲和亚洲的耦合。
全球地图描绘了耐多重三唑的烟曲霉菌株的地理分布。 描绘了两种不同的突变：TR34 / L98H（圆形）和TR46 / Y121F / T289A（正方形）。 百分比表示抗性的环境流行率。 来自Chowdhary等人。 （2013）。
最近的其他工作 发现 唑类抗 A. fumigatus 与在哥伦比亚波哥大以外的农田中使用三唑类杀菌剂有关。 从一系列农田和土壤中采集土壤 A. fumigatus 在用伊曲康唑或伏立康唑杀真菌剂处理的琼脂上生长。 在超过25％的情况下， A. fumigatus 尽管采用了杀菌剂处理，仍然存在。
也就是说，由于农业实践， 曲霉 正在进入已经适应大量抗真菌鸡尾酒的医院，旨在检查其蔓延。 倾倒唑类以控制葡萄，玉米，核果和无数其他作物上的真菌，从而产生加速人类患者耐药性的条件。
虽然仍在进行广泛的系统发育和生物地理学研究，但要快速阅读现有的分布 地图 表明之间的相似之处 烟曲霉 和它的年轻（并且突然更臭名昭着）的队列 念珠菌。 菌株具有相似的地理分布，占据上述许多相同的区域 C. auris.
工业农业的作用
具有重叠的人类和作物抗性病例的区域 烟曲霉 一种新的唑类抗性真菌的上升幽灵破坏临床环境并以闪电般的速度进化，人们希望使用唑类杀菌剂 密切监视 如果不是刚刚逐步淘汰。
继续走这条农业发展道路的危险是非常严重的。
医疗和农业唑类杀菌剂具有相似的作用方式，因此当在一个领域出现阻力时，它很容易转移到另一个领域。 在农业和医用杀菌剂中，化学形式的苯基 范德瓦尔斯联系 与活跃的网站 基因 cyp51A。
除了有机化学特性之外，Chowdhary小组在附近的数字中描绘的密切相似性暗示了一个突变 烟曲霉 防止绑定到 cyp51A 农业环境中的基因 - 特别是对农业的修饰 14-α甾醇脱甲基酶- 可能会对医学应用产生抵抗力 立体 类似的药物。
图表显示了医疗（A）和农业（B）应用之间三唑类似的作用方式。 来自Chowdhary等人。 （2013）。
农业唑类杀真菌剂包括a 第三杀菌剂市场总量。 与仅有三种形式的许可医用唑类相比，使用了二十五种不同形式的农业唑类去甲基化抑制剂。
因此，我们不应该感到惊讶的是，每年在数百万磅的景观尺度上应用这些杀真菌剂时，使用相同作用方式的三唑类抗真菌药物的医疗用途将迅速变得无效。
而不是干涉全球公共卫生的利益来限制这些长期存在问题的应用， 政府政策 近年来已经推动了 赚钱 全球化 扩张 使用杀真菌剂，培养抗毒力真菌的条件。
在2009中，杀菌剂用于美国玉米，大豆和小麦种植面积的30％，总面积为80百万英亩。 尽管如此，预防性使用杀菌剂来控制2002和2006之间的大豆锈病翻了两番 可疑的经济理由。 自2005以来，全球销量继续飙升，几乎翻了三倍 8中的21十亿到十亿XXXX.
杀菌剂不仅扩大了销售范围，也扩大了地理分布范围。
从附近的地图，我们看到 四氟醚， 农业三唑，从1990后期西部平原的孤立用途转移到加利福尼亚中部山谷，中西部上游和东南部的大规模应用。 啶酰菌胺， 水果和蔬菜作物中使用的杀真菌剂，从0.15增加到0.6，从2004增加到2016，增加了400％，现已在全国范围内广泛应用。
估计农业用量（EPest-高）的杀菌剂四康唑（左）和boscalid（右），以磅/美元平方英里，1999和2014。 对农药使用的国家和其他限制没有纳入EPest-high或EPest-low估算中。 EPest-low估计通常反映这些限制，因为它们主要基于调查数据。 EPest-high估计值包括调查中未报告的更广泛的农药使用估算，有时包括使用限制的国家或地区。 用户应咨询州和地方机构以了解具体使用限制。 国家水质评估（NAWQA）项目/ USGS / ARERC。
从每个新的区域内，杀真菌剂渗透到当地环境中。
在USN的科学家2012中 研究 33用于马铃薯生产的不同杀真菌剂，在75％测试地表水和58％地下水样品中发现至少一种杀真菌剂。 半衰期延长至几个月，唑类杀菌剂能够轻松达到并持续存在 水生环境 通过径流和喷雾漂移，变得高度移动。
由于气候变化从根本上重塑了美国，在干旱和强降雨之间带来了更高的总体温度和极端振荡，真菌就是如此 都曾预测 扩大其目前的范围，同时也特别响应新的气候制度。 黄曲霉，一个人的生产者 致癌黄曲霉毒素 这会降低玉米产量并使人类中毒，在干旱条件下茁壮成长，以及大量的作物缺水。
由于市场被视为强于气候或公共卫生的自然力量，在目前的农业生产中，广谱杀菌剂的使用可能只会增加.
农业作为自己的真菌控制
为了应对耐药细菌和真菌，研究机构正在呼吁收集更好的农业抗生素使用数据以及从高应用率转变的潜在经济成本。
一个2016 英国报道，引用农业杀菌剂的过度应用，建议加强对整体抗生素使用的监督，并建议由世界卫生组织，粮农组织和世界动物卫生组织组织的监管机构，其职责将列出应禁止农业使用的关键抗生素。
但除了收集更多信息并呼吁出现最低限度的监管外，还有什么要做？
鉴于最近抗生素和除草剂抗性的困难，似乎化学公司及其农业客户将继续发展 新的杀菌剂 基于目标分子研究， 多种药物鸡尾酒及 基因编辑的抗性。
如果可疑的生物安全措施经常煽动，政府机构可能会增加 仇外焦虑并习惯了 责备工人 对于污染，而不是解决工业化农业的系统性失败。
强大的医疗和农业公司的联合动机几乎肯定会促进“解决方案”，加剧有毒药物应用和真菌抵抗之间的军备竞赛，将致命化学品的排列增加到环境中，并进一步 巩固和私有化 此 农业制药业。
然而，有一个不同的， 以证据为基础的范式 用于应对杀真菌剂的崩溃。
对农业生态学实例的快速回顾表明，这是一个组合 疾病模型 和 文化习俗 例如作物轮作和覆盖作物可以大大减少真菌疾病的存在，从而依赖于杀真菌剂。
间作，这里大豆和亚麻，可以增加和多样化土壤微生物群，以排除病原真菌。 照片：Alexis Stockford）
在加利福尼亚州的中央山谷，草莓生产者习惯于用杀菌剂熏蒸土壤来控制土壤的发病率 黄萎病 枯萎， 一种病原性土壤真菌，已发现在草莓作物轮作之间种植西兰花作物 大大减少了 水平 黄萎病。
回溯几十年，在多样化的过程中发现了类似的结果 马铃薯作物轮作。
印度的研究人员 - 一个耐药的国家 A. fumigatus 和 C. auris 两者都被发现 - 已经研究过 新方法 控制马铃薯晚疫病
马铃薯作物通常接受大剂量的唑类杀真菌剂以控制真菌病原体，例如晚疫病。 科学家们不是使用杀菌剂处理，而是将二氧化硅应用于叶片组织，发现二氧化硅被马铃薯的细胞壁吸收并加强了真菌入侵。 疾病侵染率的范围从基于二氧化硅的综合管理系统中的2.8-7.9％和常规杀菌剂依赖系统中的49.4-66.7％。
一般情况下， 有机农业 与常规农业相比，支持共生真菌的程度要大得多，排挤出致病菌株。 作物轮作，豆科植物的结合以及土壤团聚体的培育为土壤微生物群提供了生态位。
减少化学肥料和限制耕作，两种农业生态实践，减少污染和增加碳储存的主要好处， 选择 有益菌株 丛枝菌根真菌与植物根系形成共生关系，可赋予对土壤病原体的抵抗力。
将农业生产纳入更广泛的非作物植被基质对于控制真菌病原体也很重要。 野生风景 减少病原体种群适应作物的可能性和模型表明，连续的野生斑块减少了病原体对农作物的侵略性。
Ivette Perfecto和John Vandermeer的实验室完成了自耕农的工作 在这里深入 和 总结在这里， 追踪生态关系的栖息地 - 捕食，共生，竞争等 - 在作物发现自己的食物网上上下的手段可以消除虫害，包括他们的团队发现的， 锈菌。
适用于真菌的细节可以在Vandermeer学生Douglas Jackson's中找到 论文 关于咖啡中农业生态的真菌控制。
Zachary Hajian-Forooshani
Zachary Hajian-Forooshani（如图），另一位密歇根大学学生， 随访来自1970s的研究并发现 Mycodiplosis 以墨西哥和波多黎各的Perfecto-Vandermeer团队为研究对象，以幼虫为食。
多采矿土
所有这些工作都很顺利 农业生态学理论 根据目前的政治政策和人口趋势，将农田整合为一个 自然保护基质 比“保护土地”方法更有可能保护自然资源，同时支持农村生计和低外部投入粮食生产。
出现的是生态复杂性的图景，其中杀真菌战正是错误的工具。
相反，在今天使用不良杀菌剂之后投入不良资金，应用于疾病从简化景观中茁壮成长的系统，广泛且不间断的基因相同的单一栽培，迅速加速全球变暖，以及不断加快的全球贸易步伐。
具有讽刺意味的是，杀菌剂应用会对病原体产生进化压力，从而产生抗药性 与此同时 工业管理为培育和传播这些有毒的突变提供了近乎完美的条件。
只有当我们认识到农业综合企业部门将自然视为自然时，才有意义 最激烈的竞争。
消灭当地生态和近乎免费的工作，帮助农民丰富土壤，清洁水源，授粉植物，饲养牲畜，控制病虫害 - 这意味着最大的公司现在可以出售商品化的等价物。被捕获的市场。
造成的损害不仅仅是农业或经济损失。 这是一项商业计划，即使有可能削弱我们作为一个文明社会再生产的能力。
农民和食品活动家抱怨说，工业化农业只不过是代表农业 养分 和 碳开采。 公司迫使农民增长如此之快以至于生产以食品商品的形式挤出土壤中的碳。 结果，土地和水被污染成了这样的遗忘 食品安全 无法解释。
通过污染，职业暴露，毒力和程度增加的爆发，糖尿病等代谢性疾病，抗生素耐药性以及现在不断增加的杀菌剂抗性威胁，碳开采现在扩展到挖掘全球公共卫生。
一旦这一天的顺序，世界各地的小农户长期追求和更新的替代农业，并在不断增长的科学文献的支持下，提供了摆脱这种陷阱的途径。
本文的早期版本发布为 我们之间的工厂农场真菌.
Alex Liebman是一位植物 - 土壤和政治生态学研究员 Lurralde， 一个智利团体支持Atacameña和Ayamara人民在面对阿塔卡马沙漠的多国铜和锂矿开采利益时争取领土主权和水权。
Rob Wallace博士是一位进化生物学家和公众卫生 phylogeographer。 他是作者的作者 大农场造成大流感 最近，他的共同作者 明确的疾病控制.
